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溶液安定性向上:電子非局在化させるスピロ環構築

Freeman-Cook KD, Reiter LA, Noe MC, et al. Potent, selective spiropyrrolidine pyrimidinetrione inhibitors of MMP-13. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2007;17(23):6529–34.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17935984

変形性関節症治療薬として期待されるMMP-13阻害薬は、ピリミジントリオンの溶液安定性に問題があった。この環の電子局在性を抑える事で課題をクリアできると考え、ファイザーの研究者は種々のスピロピリミジントリオンを合成したところ、スピロピロリジンで半減期が1000日以上の化合物を見いだした。ただし、この化合物はMMP-2、8, 12に対して100倍以上の選択性を有するが、高容量では線維増殖症が副作用として出ており、MMP-2に関連した副作用と懸念されている。

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

脂溶性低下で活性向上できる置換基が選択性と経口吸収性改善の鍵

Savi C De, Morley AD, Ting A, et al. Selective non zinc binding inhibitors of MMP13. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2011;21(14):4215–9.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.05.075

Savi C De, Morley AD, Nash I, et al. Lead optimisation of selective non-zinc binding inhibitors of MMP13. Part 2. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2012;22(1):271–7.
Available at: http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.11.034



MMPのような活性中心に亜鉛を有するプロテアーゼでサブタイプ選択性を出すには、亜鉛との相互作用を利用しない方法が考えられる。アストラゼネカはMMP7阻害薬でこのアプローチを利用したが、MMP13でも亜鉛結合サイトを持たないタイプを検討している。第1報では活性が7乗オーダーの化合物を見出してる。第2報では、亜鉛非配位型MMP13阻害薬1が高選択的・高活性だが経口吸収性の非線形が課題で、この解決を検討している。活性と選択性に重要な右側部分を保持してアミド部分を変換した。ここで鍵になる置換基はTable 1に示されている。環状、非環状、芳香環を探索的に検証し、ピリジンの2c, 2kでMMP2選択性は300倍を越える。またベンゼン環のメタ位置換基は置換基定数π値に反比例する。すなわち、脂溶性が低いほど活性は向上する。ジメトキシベンジル2lでは8乗の活性だがMMP2選択性は1000倍以上だがMMP14選択性は低い。ベンジル→シクロヘキシルメチルで活性は減弱、減炭したシクロヘキサン2rで活性は向上、単純なメチル2uは6.7乗の活性だがLEは高い。LLEで優れているのは2g, 2p, 2c。脂溶性と代謝安定性には正の相関(Fig. 2)。2uでPKが良いので(Table 2)、活性向上を目指してアミドの代替基を探索(Table 3)、スルホン13で活性が向上したので、スルホンアミドでアミドと同じ側鎖を導入したがマッチドペアは不成立(Fig. 3)、ことごとく活性は減弱した。そこで改めてアミドで非芳香環を探索、この際に鍵になった作業仮説は、ベンジルタイプでメタ位に極性基が許容しうる、という点である。このスポットを狙えば脂溶性を下げてかつ活性を向上でき、LLEが高められる。この仮設に基づいて合成したTable 4の中から見出した化合物21は37 nMの活性で他のMMP、AMDAM-TSの活性は5.1μM以下と極めて選択性は高く、hERG、溶解度、CYP阻害、フォスフォリピドーシス、ラット以外では経口吸収性は良く、ヒトでは1日2回投与で薬効を見れる化合物と期待されている。

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

ハイブリッドデザインで経口吸収性あるPTP1B阻害薬創出

Basu S, Prasad UV, Barawkar D a., et al. Discovery of novel and potent heterocyclic carboxylic acid derivatives as protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2012;22(8):2843–9.
Available at: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960894X12002715


アドビナス社はPTP1B阻害薬のMerck化合物Iとアボット化合物IIをハイブリッドして活性が1.1μMの化合物7aを見出した。フェニルケトンをフェニルオキサジアゾールに変換し、末端の置換基変換して見出した19cは0.3μMの活性で経口吸収性を示した。

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

膜透過性の低さをアクティブ・トランスポーターで解決

Bhattarai BR, Shrestha S, Ham SW, et al. 2-O-carboxymethylpyrogallol derivatives as PTP1B inhibitors with antihyperglycemic activity. Bioorganic & medicinal chemistry letters. 2007;17(19):5357–60.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17728130


まずPTP1Bのアクティブサイトに結合する230μMの活性のヒット化合物から構造最適化によって3.2μMの化合物を見いだした(Fig. 1)。さらに二つ目のリン酸化チロシン結合サイトを狙って置換基変換して、活性の向上を狙っている。Met258の近傍には小さな疎水ポケットが存在し、ここを狙ってシクロヘキシルアミンにメチル基を導入すると活性が一桁向上(Fig.2, 3, Table 2)。また、Phe52, Ala27との相互作用を狙えばTCPTPとの選択性を獲得できると考えて、構造最適化を検討している。その結果見いだした化合物で活性は0.68 nMに達し、最初のヒットから30万倍の活性向上に成功した(Table 3, Fig. 4)。CD45やLARといったフォスファターゼとの選択性は良好であるが、TCPTPとの選択性は低く、今後に課題を残している(Table 5, 6)。PTP1B阻害薬は、その酵素の性質上、化合物はジカルボン酸構造となって膜透過性が低くなりがちである。しかし、この化合物は、肝臓や筋での濃度が高く、アクティブトランスポーターの基質となって取込まれている事が示唆された。分子にカルボン酸を含むので、OATP (organic anion transporting polypeptides)の基質になっていると推定し、その阻害薬であるベラパミルと、既知の基質であるフェキソフェナジンを使って実験してこの事を確かめている (Fig. 5)。膜透過性の問題をアクティブトランスポーターの取込みによって解決できるとすれば、突破口を見いだせる可能性がある。トランスポーターに乗るならば、リピンスキールールも問題にならない。経口吸収性の問題はプロドラッグ化などによって今後解決していくと報告している。

テーマ : 科学・医療・心理
ジャンル : 学問・文化・芸術

プロテアーゼ創薬の新たな方策

Drag M, Salvesen GS. Emerging principles in protease-based drug discovery. Nature reviews. Drug discovery. 2010;9(9):690–701.
Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20811381


アンジオテンシン変換酵素(ACE)やHIVプロテアーゼのように標的が確立されたプロテアーゼ阻害剤は治療薬として成功しているが、新たにプロテアーゼを標的とする薬物を開発することは困難になってきている。ひとつには、プロテアーゼ活性部位を標的とする場合、選択性の獲得が困難であるという問題がある。この総説では、プロテアーゼに基づいた創薬の一般原則について述べる。特に、アロステリック部位を標的化した場合のように、過去の教訓と新しい戦略に注目し、新しいプロテアーゼ標的の治療有効性を活用できる可能性を述べている。

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Author:Janus
趣味で読んだ創薬化学論文を綴った日記。

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